Inspirada en el personaje de Marvel, el filme narra la historia de Cassandra Webb, una mujer que nació ciega y sufría de una extraña condición neurológica. Sin embargo, esto acaba teniendo un efecto secundario y desarrolla poderosas habilidades psíquicas que usa para convertirse en médium. De esta forma se transforma en Madame Web: una identidad que oculta habilidades psíquicas que incluyen telepatía, clarividencia y presciencia. También puede realizar una proyección astral y aparecer ante los demás en forma de espíritu.